來源：轉(zhuǎn)載大品種聯(lián)盟公眾號 | 發(fā)表時間：2021-06-22
來源于《中國中藥雜志》，2021,46（10）
結(jié)構(gòu)中藥學(xué): 中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的新領(lǐng)域
喬宏志1，2通訊作者，狄留慶1，平其能3 ，胡立宏2通訊作者
( 1．南京中醫(yī)藥大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇省中藥高效給藥系統(tǒng)工程技術(shù)研究中心，江蘇 南京 210023;
2. 江蘇省中藥功效物質(zhì)重點(diǎn)實驗室，江蘇南京 210023; 3．中國藥科大學(xué) 藥學(xué)院，江蘇 南京 211198)
中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)是中藥學(xué)研究的根本問題，也是中藥學(xué)各二級學(xué)科繞不開的科學(xué)問題。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究旨在闡明中藥藥效物質(zhì)、藥理作用及起效機(jī)制，是揭示中藥及其組方內(nèi)涵、開發(fā)中藥適宜制劑、制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、提高臨床療效的前提和依據(jù)，是中藥現(xiàn)代化的重要組成部分。經(jīng)過數(shù)百年的發(fā)展，中藥化學(xué)成分的分離和評價手段日趨成熟，中藥化合物獲得充分積累，化學(xué)結(jié)構(gòu)及其活性的關(guān)系已經(jīng)比較明晰。但同時，部分中藥的活性成分不清、體內(nèi)外活性不一致、大多數(shù)中藥活性成分的成藥性差等問題愈發(fā)凸顯且長期未能解決，現(xiàn)有研究體系難以全面闡釋中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的科學(xué)內(nèi)涵。另一方面，新興學(xué)科和技術(shù)的發(fā)展使人們認(rèn)識中藥的思路、方法和手段獲得極大拓展，發(fā)現(xiàn)了很多不同于傳統(tǒng)研究理念，但卻能較好體現(xiàn)中藥功效的新活性物質(zhì)和起效方式，為破解中醫(yī)藥謎題帶來新的線索。本文回顧了中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的歷程，指出當(dāng)前面臨的瓶頸問題，從中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的兩面性角度分析了問題產(chǎn)生的共性原因，即長期以來對中藥藥效物質(zhì)物理基礎(chǔ)研究的忽視。并根據(jù)近年來該領(lǐng)域涌現(xiàn)的新觀點(diǎn)、新進(jìn)展證明了活性成分的存在形式對起效的關(guān)鍵作用，由此提出結(jié)構(gòu)中藥學(xué)理論和研究模式，以期為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供新的視角和思路。
1中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究歷程
過去數(shù)百年，在天然藥物化學(xué)和多組分分離技術(shù)的帶動下，一大批中藥化學(xué)成分被發(fā)現(xiàn)，形成了豐富的天然化合物庫。但傳統(tǒng)方法分離周期長、過程繁瑣，且常存在活性成分丟失、獲得的化合物無效等問題，反映出研究的高消耗性和盲目性。作為改進(jìn)，以“分子-靶標(biāo)”理論為基礎(chǔ)的中藥藥效物質(zhì)研究取得重大成效，形成了以活性為導(dǎo)向的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)與靶點(diǎn)確證研究模式。在該研究框架下，大量活性化合物被發(fā)現(xiàn)，其中不乏青蒿素、喜樹堿等結(jié)構(gòu)明確、藥效顯著、機(jī)制比較清楚的化合物，已被開發(fā)成臨床藥物，并逐漸形成了基于天然產(chǎn)物的新藥創(chuàng)制模式。但該研究模式也存在一定的局限性，因為中藥是多成分、多靶點(diǎn)起效，單一或少數(shù)指標(biāo)篩選得到的活性成分不能全面體現(xiàn)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。為了更好地適應(yīng)中藥特點(diǎn)，近年來國內(nèi)外研究者提出和發(fā)展了多種研究思路、方法和技術(shù)，包括組合化學(xué)和化學(xué)物質(zhì)組思想、成分敲出/ 敲入方法、中藥譜效關(guān)聯(lián)方法、血清藥物化學(xué)和藥理學(xué)結(jié)合方法、中藥整體藥代動力學(xué)方法、等效成分群發(fā)現(xiàn)技術(shù)、分子生物色譜技術(shù)和網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)等。這些思路和方法在解釋和發(fā)現(xiàn)中藥活性組分方面各有優(yōu)勢，對認(rèn)識中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)起到了積極作用。但應(yīng)該看到，現(xiàn)有方法在不同方面都存在一定的弊端和應(yīng)用限制。
縱觀國內(nèi)外中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的歷程，有些根本問題或現(xiàn)象始終未能解決。這包括化學(xué)成分與有效成分的錯位認(rèn)識，提取物越純活性越弱甚至無效的現(xiàn)象，臨床有效但藥效成分不明，化合物體外有活性但生物利用度和成藥性差，藥效/ 毒效疊加方式和協(xié)同機(jī)制不清楚，中藥活性物質(zhì)的體內(nèi)傳遞過程未明確等。
2中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的兩面性和多維特征
一直以來，對中藥的認(rèn)識和研究主要是基于其所含的化學(xué)成分，即通過各種方法和技術(shù)弄清中藥的化學(xué)組成及其藥效活性。中藥活性化合物的集合構(gòu)成了中藥起效的化學(xué)基礎(chǔ)。然而，決定中藥藥效的另一重要方面，即中藥多組分形成的物理基礎(chǔ)( 相態(tài)) 及其作用模式的解析，則尚未有清晰的認(rèn)識和深入的研究。隨著中藥化合物庫的積累以及出現(xiàn)的越來越多的未知和矛盾現(xiàn)象，人們逐漸意識到傳統(tǒng)單一的化學(xué)視角在認(rèn)識和闡釋中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)方面存在局限性，甚至有些現(xiàn)象不能從化學(xué)成分角度解釋。例如，葛根素、小檗堿和黃芩苷是從葛根、黃連和黃芩中分離到的活性成分，但存在溶解性差，口服生物利用度低的問題。但在經(jīng)典方劑葛根芩連湯中通過與甘草的配伍，上述成分的溶出度和生物利用度明顯增加。這是由于甘草中的甘草酸具有兩親性，可以與難溶性成分形成“膠束相”，起到增溶作用，改善了全方活性成分的吸收和療效。由此可見，中藥活性成分的起效需要適宜的存在形式和物相狀態(tài)，這就是中藥功效物質(zhì)的相態(tài)屬性或物理基礎(chǔ)。中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的兩面性是由中藥多組分起效的本質(zhì)決定的，成分的多樣性必然存在相互作用，繼而產(chǎn)生形式各異的物理結(jié)構(gòu)，而成分和結(jié)構(gòu)共同影響了藥效的發(fā)揮。成分是效用的來源和基礎(chǔ)，結(jié)構(gòu)是起效的形式和途徑。拋開成分談結(jié)構(gòu)會變成無本之木、無源之水，而摒棄結(jié)構(gòu)談成分則很可能喪失舟楫而難以行船。大量天然成分難以成藥的事實很大程度上就是忽視了中藥起效的適宜形式。
中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的兩面性決定其具有多維特征。中藥的化學(xué)組成、化合物的理化特性和活性功能等屬于中藥化學(xué)基礎(chǔ)的范疇，也是以往研究的重點(diǎn); 而中藥不同成分間的互作關(guān)系、存在狀態(tài)和組織構(gòu)造、特定物相對成分吸收和轉(zhuǎn)運(yùn)的影響、成分-物相-藥效間的傳遞方式和協(xié)作關(guān)系等信息則屬于中藥物理基礎(chǔ)的研究領(lǐng)域，但目前的關(guān)注度和研究深度還有待加強(qiáng)。
3結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的提出背景和依據(jù)
瑞典著名結(jié)構(gòu)生物學(xué)家 LILJASA 教授在其著作《結(jié)構(gòu)生物學(xué): 從原子到生命》中全面解析了重要生命活動過程的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)及由此闡發(fā)的分子機(jī)制，展現(xiàn)了生物大分子結(jié)構(gòu)與生命效應(yīng)的內(nèi)在聯(lián)系。中藥作為來源自然界的一類活性物質(zhì)，其效應(yīng)方式伴隨著分子鍵合或配體/ 受體對接，必然對化合物及其高級組裝形式的結(jié)構(gòu)具有高度依賴性。從藥用動植物到炮制加工品再到具體制劑的整個中藥生命周期中，普遍存在化學(xué)成分和物理結(jié)構(gòu)的傳遞，并對生物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥效發(fā)揮起重要作用。例如中藥煎煮過程中往往會有自沉淀現(xiàn)象，這預(yù)示著新相態(tài)的形成。研究者較早發(fā)現(xiàn)了中藥共煎對相關(guān)活性成分溶出度、藥效和毒性的影響。但長期以來，這種新物相形式的產(chǎn)生基礎(chǔ)和對起效的意義未能被揭示，相關(guān)現(xiàn)象和研究也缺乏系統(tǒng)的歸納總結(jié)。此外，受天然化合物分離方法的限制，中藥本源的物態(tài)形式在有機(jī)溶劑萃取和洗脫過程中被破壞或摒棄，也是造成中藥物理結(jié)構(gòu)研究一直未有明顯進(jìn)展的原因。
近年來，隨著超分子化學(xué)、生物物理學(xué)、納米生物學(xué)等學(xué)科的發(fā)展以及各類電鏡、成像和譜學(xué)分析技術(shù)的突破，中藥的很多物相形式和特征被發(fā)現(xiàn)和揭示，極大地拓展了中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的認(rèn)識維度。
3.1 動植物體內(nèi)的功能性囊泡
細(xì)胞外囊泡( extracellular vesicles，EVs) 是一種由活生物體細(xì)胞釋放到細(xì)胞外基質(zhì)的膜性小泡，參與細(xì)胞通訊、細(xì)胞遷移、血管新生和腫瘤細(xì)胞生長等過程，廣泛地存在于各種體液和細(xì)胞上清中。成分解析發(fā)現(xiàn)EVs 包含脂質(zhì)、蛋白、核酸及其他分子。近年來，有學(xué)者參照EVs 的分離方法從植物樣本中分離出囊泡結(jié)構(gòu)，粒度在30 ～1 000 nm，有類似于原植物的活性功能，部分活性甚至優(yōu)于傳統(tǒng)功效成分。例如，西蘭花來源囊泡可顯著降低結(jié)腸組織中IFN-γ，IL-17A，TNF-α 的表達(dá)，有效緩解結(jié)腸炎小鼠的癥狀。生姜來源囊泡對牙齦卟啉單胞菌有抑制作用，其作用機(jī)制是囊泡中特定比例的脂質(zhì)可與細(xì)菌表面的HBP35 蛋白結(jié)合，抑制細(xì)菌生長。ZHOU Z 等發(fā)現(xiàn)金銀花囊泡攜帶的miＲ2911 可直接靶向多種流感病毒( H1N1，H5N1，H7N9) ，抑制病毒的復(fù)制，且miＲ2911 具有極強(qiáng)的穩(wěn)定性，可以耐受煎煮和胃酸環(huán)境的降解。CAO M 等發(fā)現(xiàn)人參來源囊泡與巨噬細(xì)胞接觸后會被迅速識別、內(nèi)化，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1 型極化，抑制小鼠腫瘤生長，并證明囊泡結(jié)構(gòu)的完整性是起效的必要條件。類似結(jié)果在本課題組研究的地黃囊泡中也得到證實，同時發(fā)現(xiàn)囊泡的免疫增強(qiáng)功能顯著優(yōu)于傳統(tǒng)活性成分地黃多糖。目前認(rèn)為，來源于植物的囊泡是由各類初級、次級代謝產(chǎn)物組裝而成的結(jié)構(gòu)單元，在生物轉(zhuǎn)運(yùn)和藥效方面發(fā)揮協(xié)同作用。
3. 2 中藥炮制品的活性納米結(jié)構(gòu)
中藥炭藥是中醫(yī)臨床應(yīng)用極具特色的一類傳統(tǒng)藥物。中藥制炭的主要目的是使藥物產(chǎn)生或增強(qiáng)收斂、止血、止瀉作用以及緩和藥性、降低毒性。傳統(tǒng)炭藥主要關(guān)注小分子炮制前后的含量變化，得到的信息呈現(xiàn)碎片化，缺乏規(guī)律性和因果關(guān)系，某一成分在不同炭藥炮制過程中的升降趨勢也并不完全一致，很難作為炭藥的物質(zhì)基礎(chǔ)。近年來有人從貫眾炭中發(fā)現(xiàn)大量邊界清晰的納米顆粒，尺度 1 ～7 nm，晶格排列整齊。這些納米碳點(diǎn)可明顯抑制肝出血，并具有較好的保肝功效。類似的，經(jīng)過純化去除小分子成分后的荊芥炭主要為粒徑30～60 nm、分散良好的納米碳點(diǎn)，具有顯著止血活性。LIU G 等深入研究了納米生物炭的形成過程和結(jié)構(gòu)特征， 這為揭示中藥炭藥的物質(zhì)基礎(chǔ)提供了新角度和實驗證據(jù)。
3. 3 中藥湯液中的功能性膠體
中藥湯液存在多重相態(tài)，如真溶液、膠體、乳液和混懸液等。有學(xué)者按粒度大小將白虎湯分成不同組分，發(fā)現(xiàn) 100 nm 尺度的膠體組分具有最好的退熱功效，與白虎湯全方相當(dāng)，且易于口服吸收。進(jìn)一步檢測該組分的構(gòu)成，表明含有新芒果苷、芒果苷、甘草酸等傳統(tǒng)功效成分，并包含鎂、鋁、鋅、鈣等無機(jī)元素，表明這些成分通過相互作用形成了新的活性相態(tài)形式。陳秋薇研究了附子甘草配伍前后湯液化學(xué)成分以及電導(dǎo)率、黏度、表面張力和粒度等物化參數(shù)的變化，并與毒效指標(biāo)關(guān)聯(lián)，證明成分、相態(tài)和毒效間具有關(guān)聯(lián)性。LI X 等發(fā)現(xiàn)中藥湯液中存在熱穩(wěn)定性良好的納米級“湯劑體”，該結(jié)構(gòu)由多種脂質(zhì)、蛋白、sＲNA 和小分子代謝物組成。中藥紅景天煎液中的“湯劑體”可以促進(jìn)活性sＲNA ( HJT-sＲNA-m7) 入血并能靶向肺纖維化相關(guān)蛋白，降低纖維化因子表達(dá)，改善肺纖維化癥狀。該類研究為分離中藥活性組分提供了不同的思路和方法，同時為中藥湯劑質(zhì)控體系的構(gòu)建提供了多元的質(zhì)控參數(shù)參考。
3. 4 中藥活性小分子間的相互作用
中藥煎煮過程中的絮凝或沉淀現(xiàn)象反映化學(xué)成分間的相互作用。近年來，對天然產(chǎn)物在不同環(huán)境中的互作機(jī)制研究取得積極進(jìn)展。ZHAO X 等研究表明，甘草酸在一定濃度下會從溶液狀態(tài)向凝膠相轉(zhuǎn)變，繼續(xù)增加濃度將完全膠凝，且表現(xiàn)出對金黃色葡萄球菌的生長抑制。HUANG X 等研究表明小檗堿和肉桂酸可自組裝形成蝶形一維結(jié)構(gòu)并最終堆砌成三維球形構(gòu)象，二者作用力為氫鍵和π-π 堆積。形成的納米結(jié)構(gòu)對耐藥型金黃色葡萄球菌有顯著抑制效果，活性強(qiáng)于單用的小檗堿，但肉桂酸并無明顯抗菌活性。LI T 等研究了黃連解毒湯中主要成分小檗堿與黃芩苷、漢黃芩苷的互作機(jī)制，證明二者分別形成了納米粒和納米纖維構(gòu)象。2 種構(gòu)象在抗菌活性方面表現(xiàn)出明顯差異，其中納米粒的活性強(qiáng)于小檗堿，而納米纖維的活性比小檗堿弱，表明活性成分的物理結(jié)構(gòu)對藥效發(fā)揮有關(guān)鍵作用。
3.5 中藥活性小分子與初級代謝產(chǎn)物的超分子組裝
除了小分子次級代謝產(chǎn)物之間存在相互作用外，小分子與中藥中的脂質(zhì)、蛋白、多糖等初級代謝產(chǎn)物也存在互作關(guān)系。但傳統(tǒng)的中藥分離工藝將這些大分子視為無效成分而丟棄。近年來的研究表明，很多大分子成分也有一定活性，或者本身無藥效活性，但在塑造活性起效形式、改善活性成分轉(zhuǎn)運(yùn)、增效減毒等方面具有獨(dú)特功能。例如中藥葛根的淀粉質(zhì)量分?jǐn)?shù)高達(dá) 22% ～26%，高溫煎煮下淀粉溶脹、分裂形成均勻糊狀溶液，該過程被稱為淀粉的糊化。研究表明糊化淀粉顆粒呈無定型，與小檗堿結(jié)合更加緊密，對小檗堿的溶解和溶出有促進(jìn)作用。QIAO H 等發(fā)現(xiàn)中藥鞣質(zhì)類成分可以與多肽復(fù)合形成穩(wěn)定的超分子結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)對動物毒肽的溶血性有較強(qiáng)的屏蔽效果，同時可以助力多肽發(fā)揮藥效。QIAO H 等從臨床腎方的湯液聚集物中分離出氨基多糖、大黃素和微量元素，揭示了三者聚集的作用機(jī)制和構(gòu)造特點(diǎn)，證明聚集物在改善難溶性成分溶解度，提高大黃素、丹酚酸等活性成分的腎臟分布和干預(yù)腎纖維化進(jìn)程方面較單成分具有顯著優(yōu)勢，對揭示中藥的組方內(nèi)涵和藥效物質(zhì)基礎(chǔ)有一定的參考意義。
4結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的概念、特征和研究模式
4.1 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的基本概念
中藥成分的互作關(guān)系、存在形式和物理狀態(tài)對生物利用度、體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程和起效機(jī)制有重要影響，是中藥藥效物質(zhì)起效的物理基礎(chǔ)。它與活性化合物組成的化學(xué)基礎(chǔ)分別體現(xiàn)了中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的 2 個方面。結(jié)構(gòu)中藥學(xué)就是研究中藥功效成分物理基礎(chǔ)的學(xué)科領(lǐng)域，它包括中藥成分的相態(tài)變化規(guī)律及其效應(yīng)關(guān)系。“相態(tài)”是指在一定環(huán)境下，不同或相同成分間相互作用形成的相對穩(wěn)定的構(gòu)造形式，它包含成分和結(jié)構(gòu)2個層面。傳統(tǒng)中藥研究比較關(guān)注成分層面，但任何成分都有其所處環(huán)境和存在狀態(tài)，相同的成分在不同環(huán)境條件下會有不同的結(jié)構(gòu)形式。如很多中藥成分在有機(jī)相中呈“溶解狀態(tài)”，而水中則呈聚集態(tài)甚至沉淀，這直接決定了其在生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)中的劃分類別。但事實上，很多化合物即使是被定義為水溶性成分，也未必是“真溶液”的存在形式。例如很多中藥“水溶性”皂苷成分在一定濃度下會締合成“膠束相”從而影響其性能。因此，中藥成分( 包含各類初級和次級代謝產(chǎn)物) 在一定條件下相互作用產(chǎn)生的特定相態(tài)才是功效傳遞的完整形式。相態(tài)的產(chǎn)生可源自本體，如前文所述生物體細(xì)胞分泌的細(xì)胞外囊泡或甘草酸自身組裝形成的聚集形式; 也可以是通過炮制或配伍等方式實現(xiàn)的， 例如炮制后形成的碳點(diǎn)或復(fù)方中藥煎煮過程形成的自沉淀。相態(tài)的維持與變化受組分構(gòu)成、所處環(huán)境等多元因素調(diào)控，相態(tài)的轉(zhuǎn)化引起功能或效應(yīng)的遷移。例如氨基多糖、鈣離子和丹酚酸在中性pH 下可組裝成球形納米粒子，在體內(nèi)穩(wěn)定地傳輸。但在炎性環(huán)境的酸性條件下可解聚釋放出游離丹酚酸。這種隨環(huán)境而變得相態(tài)伴隨著藥物的裝載、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)和起效，體現(xiàn)中藥物質(zhì)和功效的傳變規(guī)律。
4. 2 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的幾大特征
結(jié)構(gòu)中藥學(xué)具有以下幾個特征，①整體與個體統(tǒng)一: 研究維度不再是孤立的分子或分子組合，而是存在弱鍵互作關(guān)系及特定結(jié)構(gòu)的活性相態(tài)形式，單分子僅僅是中藥成分的一種相態(tài)形式，在不同環(huán)境下存在單體和聚集態(tài)的互變; ②動態(tài)性和階段性: 相態(tài)是特定環(huán)境下的多因函數(shù)，不同的體內(nèi)外環(huán)境促成不同的相態(tài)形式，這些特定相態(tài)可以反映中藥物質(zhì)形成、衍化、轉(zhuǎn)運(yùn)、起效的整個生命周期，而特定環(huán)境下的相態(tài)反映所處階段的功能和意義，這也為研究工作的分段開展提供了可能; ③相效關(guān)聯(lián)性: 這既是認(rèn)識觀又是方法論，即研究中藥的相態(tài)不是拋開成分和效應(yīng)單純研究結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)，而是關(guān)注和揭示成分-相態(tài)-效應(yīng)關(guān)聯(lián)鏈條中的物質(zhì)與功能傳變規(guī)律; ④實踐性: 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)是源于實踐的總結(jié)，并將為中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究提供多維的、可行的研究思路和實施方法; ⑤開放性和延展性: 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的理論和實踐對中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的闡釋、中藥質(zhì)量的多元評價、功能輔料的發(fā)現(xiàn)、中藥新藥的創(chuàng)制提供了開放的研究空間。
4. 3 結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的研究模式
4. 3. 1 中藥活性相態(tài)的分離與純化由于傳統(tǒng)天然化合物的分離多基于分子極性的不同，常使用大量有機(jī)溶劑，這往往導(dǎo)致中藥原有相態(tài)的破壞。因此活性相態(tài)的分離宜采用溫和的、非破壞性分離方法。目前化工領(lǐng)域常用的分離技術(shù)，如離心、微納濾、離子交換、凝膠色譜、透析等技術(shù)可供借鑒使用( 圖1) 。此外，近年來開發(fā)的非對稱流場流分離( asym- metrical flow field-flowfractionation，AF4) 技術(shù)利用垂直方向的外力場和載液使不同粒度樣品發(fā)生差速遷移以達(dá)到分離目的。由于該技術(shù)的分離腔無填料，流動相允許使用高離子強(qiáng)度載液，無需添加其他改性劑，因此不會影響顆粒尺寸和表面電荷，末端串聯(lián)其他檢測設(shè)備，如紫外光譜、電感耦合等離子體質(zhì)譜儀或顆粒尺寸表征設(shè)備，可顯著提高AF4 的分離效率和功能性，是一種有前景的分離技術(shù)。
4. 3. 2 活性相態(tài)的表征表征內(nèi)容包括幾個方面: ①化學(xué)組成和比例的確定可以使用現(xiàn)行通用的色譜技術(shù)、質(zhì)譜方法和測序技術(shù)等，對活性相態(tài)的初級、次級代謝產(chǎn)物及無機(jī)元素進(jìn)行全面解析; ②借鑒微納結(jié)構(gòu)和膠體的表征方法，對活性相態(tài)的尺度、形貌、電荷、構(gòu)造、黏度、張力、聚集/ 分散性和生物物理參數(shù)等進(jìn)行表征; ③借鑒超分子化學(xué)原理和檢測技術(shù)研究分子的組裝機(jī)制，明確分子互作的熱動力學(xué)參數(shù)、組 裝規(guī)律和觸變條件。
4. 3. 3 相態(tài)的生物轉(zhuǎn)運(yùn)和效應(yīng)機(jī)制借鑒生物藥劑學(xué)、藥代動力學(xué)理論和方法，研究中藥相態(tài)的吸收、分布、代謝、排泄等生物轉(zhuǎn)化過程，揭示其跨越生物各級屏障的路徑和機(jī) 制，使用合適的藥理模型評價活性相態(tài)的藥效學(xué)和起效協(xié)同 性，深入闡述活性相態(tài)成分-結(jié)構(gòu)-轉(zhuǎn)運(yùn)-效應(yīng)的關(guān)聯(lián)傳變機(jī)制。
4. 3. 4 技術(shù)應(yīng)用與拓展領(lǐng)域①結(jié)構(gòu)中藥學(xué)將中藥的化學(xué)成分和存在形式都納入到藥效考量體系中，更符合中藥整體性和協(xié)同性特點(diǎn)，可用于指導(dǎo)中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)研究; ②“藥輔合一”作為中藥制劑加工和臨床用藥的特色，強(qiáng)調(diào)中藥中非傳統(tǒng)活性成分的功能，如充當(dāng)載體或改善其他成分穩(wěn)定性和生物利用度等，這與結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的整體研究方向是一致的，因此可以作為發(fā)現(xiàn)藥源性輔料的一種途徑; ③由于結(jié)構(gòu)中藥學(xué)涉及從藥材到制劑的全鏈條研究， 這就為以活性相態(tài)為基礎(chǔ)的中藥新藥開發(fā)提供了思路和借鑒。
5結(jié)語
結(jié)構(gòu)中藥學(xué)是在總結(jié)前人理論和實踐的基礎(chǔ)上提出的，有其客觀性和時代性。首先，生物體是由大量生物分子構(gòu)成的，而每一個功能生物大分子都有特定的結(jié)構(gòu)，并被賦予特定的功能。它們相互協(xié)調(diào)，共同組裝成更高級的分子機(jī)器、細(xì)胞器，進(jìn)一步組裝成生命功能的基本單元———細(xì)胞。因此，生物體就是由化學(xué)元素構(gòu)成的分子通過組裝成特定結(jié)構(gòu)而發(fā)揮功能的，這是生物世界的基本規(guī)律。中藥作為來源于生物界的活性產(chǎn)物并作用于新的生物系統(tǒng)，也必然遵循這一規(guī)律。其次，結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的產(chǎn)生具有鮮明的時代特征。結(jié)構(gòu)生物學(xué)、超分子化學(xué)、生物物理學(xué)等新興學(xué)科和現(xiàn)代技術(shù)的發(fā)展極大地拓展了人們對中藥的認(rèn)識維度和實踐手段，數(shù)以萬計的天然化合物的發(fā)現(xiàn)和積累也為理解中藥由成分到結(jié)構(gòu)再到功能的傳變過程提供了研究基礎(chǔ)，這是催生結(jié)構(gòu)中藥學(xué)理論和實踐的時代元素。
當(dāng)前，很多久而未解的瓶頸問題制約著中醫(yī)藥現(xiàn)代化的進(jìn)程，傳統(tǒng)的研究模式經(jīng)過百余年的發(fā)展已趨于成熟和固化，很難突破現(xiàn)有范式轉(zhuǎn)化為更高級模式，這實質(zhì)上就是美國人類學(xué)家 Clifford Geertz 提出的內(nèi)卷化概念在科學(xué)研究中的表現(xiàn)，這是一種規(guī)則范式在窮盡其生產(chǎn)力功能之后所呈現(xiàn)出的一種高成本的無差別吞噬或沉沒效應(yīng)。要想破解中藥學(xué)研究的內(nèi)卷化趨勢，保持系統(tǒng)的開放狀態(tài)是必要的外部條件。此外，在領(lǐng)域內(nèi)保持思想和方法的多樣性也是構(gòu)建多元生動的科研生態(tài)、避免系統(tǒng)過度內(nèi)卷化的必要內(nèi)部條件。與近年來中藥學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)的其他思想和方法一樣，結(jié)構(gòu)中藥學(xué)也是中藥守正創(chuàng)新道路上的探索和實踐，也同樣需要經(jīng)歷長期的論證和修正以獲得不斷的發(fā)展。但與此同時，筆者更希望通過結(jié)構(gòu)中藥學(xué)的提出構(gòu)建一種開放多元的科研生態(tài)，使業(yè)內(nèi)重視和加強(qiáng)中藥多維特征的研究，這不僅會拓寬和豐富人們對中藥科學(xué)內(nèi)涵的認(rèn)識，也將對中藥學(xué)其他領(lǐng)域的傳統(tǒng)實踐產(chǎn)生重要影響。
版權(quán)聲明：本文來源于《中國中藥雜志》，2021,46（10）。中藥大品種聯(lián)盟（BBTCML）編校發(fā)布。編輯：曦光。轉(zhuǎn)載請標(biāo)注作者及出處。本公眾號文章、圖片、視頻版權(quán)歸原作者所有，僅供學(xué)習(xí)參考，如有侵犯版權(quán)請聯(lián)系中藥大品種聯(lián)盟秘書處，我們將及時回復(fù)。
中藥大品種聯(lián)盟秘書處聯(lián)系方式：
郵箱：bbtcml@163.com
電話：84099077
